L’U.S. Salernitana 1919 ha raggiunto l’accordo con il Parma Calcio 1913 per il trasferimento a titolo temporaneo con obbligo di riscatto al verificarsi di determinate condizioni sportive del portiere Luigi Sepe.
Sepe, 30enne di Torre del Greco, è cresciuto nelle giovanili del Napoli per poi debuttare in maglia azzurra e in Serie A il 28 gennaio 2009 da quinto portiere (a 17 anni e 8 mesi) nella gara esterna contro la Fiorentina. Nel 2011 (a 20 anni) passa in prestito al Pisa in Lega Pro Prima Divisione, dove colleziona 6 presenze in campionato. Rinnovato il prestito, la stagione successiva diventa il titolare e gioca 29 gare di campionato più 4 nei playoff. Nel 2013 si trasferisce in prestito al Lanciano in Serie B collezionando 39 presenze in campionato. Dopo l’esperienza nel club abruzzese, passa in prestito all’Empoli, neopromosso in Serie A. Il secondo debutto in massima serie avviene il 31 agosto 2014 nella gara esterna contro l’Udinese.
Il 3 marzo 2015 rinnova fino al 2019 con il Napoli che ritocca il suo ingaggio da 150.000 euro a 600.000 euro a stagione; il 1º luglio torna a Napoli dopo aver concluso la stagione con l’Empoli. Il 15 luglio passa in prestito alla Fiorentina. Sepe si trova ad essere il secondo portiere dietro Ciprian Tătărușanu, ma viene impiegato da titolare nelle partite della fase a gironi di Europa League e nella partita Fiorentina-Carpi valida per gli ottavi di finale di Coppa Italia. Il 19 febbraio 2016 viene messo fuori rosa dalla società viola al seguito di sue dichiarazioni pubbliche contro la società e l’allenatore per via del suo scarso impiego. Torna alla società partenopea per la stagione 2016-2017 in cui ricopre il ruolo di terzo portiere alle spalle di Reina e Rafael. Nella stagione successiva le gerarchie alle spalle di Reina si ribaltano e il 5 novembre 2017 Sepe gioca da titolare la gara esterna contro il Chievo, quasi nove anni dopo l’esordio in A con la maglia del Napoli e due anni e mezzo dopo l’ultima gara disputata in massima serie.
Il 9 luglio 2018 viene acquistato dal Parma a titolo temporaneo annuale, con diritto di riscatto e contro-riscatto a favore del Napoli. Nella stagione seguente il prestito viene rinnovato con l’introduzione dell’obbligo di riscatto e cambia numero di maglia passando dalla 55 alla 1. A gennaio 2020 subisce un infortunio che lo costringe a stare fuori per qualche mese. Torna in campo a giugno nella ripresa post-lockdown. L’anno successivo raggiunge quota 100 presenze in massima serie con i ducali in occasione del pareggio per 2-2 contro il Benevento. All’inizio del campionato di Serie B 2021-22, non rientrando più nei piani societari, viene messo fuori rosa. Oggi è stato ceduto in prestito con obbligo di riscatto a determinate condizioni alla Salernitana fino al termine della stagione.